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Die bewegte Geschichte von Sangamo Therapeutics

Wenn du die Nachrichten in letzter Zeit verfolgt hast, hast du vielleicht von der Genbearbeitung gehört, einem Prozess, bei dem die DNA einer Person neu geschrieben wird, um genetische Störungen zu korrigieren.

Obwohl die Genbearbeitung in letzter Zeit viel Aufmerksamkeit erregt, ist es keine neue Idee. Sangamo Therapeutics (WKN:936386) forscht seit 1995 an der Geneditierung und dem einzigartigen Ansatz der Zinkfingernuklease (ZFN) in Humanstudien.

Mit über 6.000 identifizierten genetischen Störungen und fast 300 Millionen Menschen weltweit, die von der Geneditierung profitieren könnten, ist das Poenzial enorm. Werfen wir also einen genaueren Blick auf das Unternehmen, seine Geschichte und die Frage, ob es sich lohnt, die Geneditierungstechnologie von ZFN in dein Investmentportfolio aufzunehmen.

Sangamo: Der Anfang

1995 wurde Sangamo Therapeutics (damals bekannt als Sangamo BioSciences) von Edward Lanphier gegründet, um zu untersuchen, ob Zinkfingerproteine (ZFPs), eine Familie von Proteinen, die an die DNA binden können (Desoxyribonukleinsäure, der genetische Code, der das Wachstum, die Entwicklung, das Funktionieren und die Reproduktion von lebenden Organismen steuert), verwendet werden können, um die Produktion von Proteinen bei Menschen mit genetischen Störungen zu regulieren.

Sangamos Geschichte beginnt jedoch mit Lanphiers früherer Arbeit als Chief Financial Officer von Somatix Therapy, einem Gentherapie-Unternehmen, das die Verwendung von Viren zur Übertragung von genetischem Material in Zellen erforschte.

Bei Somatix war es eine der Aufgaben von Lanphier, das geistige Eigentum (IP) zu sichern, das Somatix benötigt, um die kommerziellen Möglichkeiten für die Forschung zu kontrollieren.

Während der Verfolgung dieses Ziels wurde Lanphier auf Srinivasan Chandrasegaran aufmerksam, einen Forscher, der herausfand, wie man ZFPs mit FokI, einem Gen-Schneidwerkzeug verbindet. Dadurch entstand eine Zinkfingernuklease (ZFN), die sich an eine bestimmte DNA-Sequenz bindet und durch Abschneiden und Ersetzen unerwünschter DNA einen “Schnitt” vornehmen konnte.

Zinkfingerproteine können jeweils an etwa drei DNA-Basen binden, so dass die Forscher durch unterschiedliche Kombinationen gezielt an bestimmte DNA-Sequenzen binden können. Zum Beispiel ermöglicht die Kombination von sechs Zinkfingern die Ausrichtung einer 18-Basen-Sequenz.

Um ein Gen zu bearbeiten, werden zwei ZFNs konstruiert, die jeweils die Hälfte des Schneideenzyms FokI enthalten. Sobald die ZFNs an die DNA auf beiden Seiten des zu bearbeitenden DNA-Stücks binden, verbinden sich, oder “dimerisieren” sich, die beiden Hälften von FokI.

Somatix war nicht daran interessiert, Chandrasegarans Forschung zu lizenzieren, aber Lanphier war es. Er lieh sich 750.000 US-Dollar von seiner Familie und seinen Freunden, gründete Sangamo und unterzeichnete eine exklusive Lizenz für Chandrasegarans Arbeit. Er konnte ihn auch überzeugen, in den Vorstand von Sangamo einzutreten, was dem Unternehmen half, die Rechte an diesem geistigen Eigentum zu sichern.

Den ZFN-Markt in die Enge treiben

Da Chandrasegaran alle wichtigen Zinkfingerforscher kannte, konnte er ihnen Lanphier vorstellen, was dazu führte, dass sie zu Sangamo kamen oder ihre Arbeit an das Unternehmen lizenzierten.

Bis zum Jahr 2000 gab es mehr als 20 Biopharma-Unternehmen, die die Universal GeneTools von Sangamo nutzten, um ihr Verständnis der Rolle von Genen bei Krankheiten zu beschleunigen.

Daher hat sich auch Edwards Lifesciences (WKN:936853), ein Medizintechnikunternehmen, der Entwicklung von ZFP-basierten Therapeutika für Herz-Kreislauf-Erkrankungen verpflichtet.

Sangamo hat sich im Jahr 2000 entschlossen, ein börsennotiertes Unternehmen zu werden. Der Börsengang brachte 53 Millionen US-Dollar ein. Der Börsengang ebnete für Lanphier 2001 den Weg, um seinen größten Konkurrenten Gendaq davon zu überzeugen, sich in einer 30-Millionen-US-Dollar-Fusion zusammenzuschließen.

Die Gendaq-Fusion erwies sich als entscheidend für Sangamo, da sie 16 führende Wissenschaftler, 22 Patentanmeldungen und zwei erteilte Patente umfasste. Der Zusammenschluss ermöglichte es Sangamo, den Markt für  ZFPs in der Genaufbereitung zu erobern.

Die Forschung erleidet Rückschläge

Lanphiers Geschäftssinn schuf einen Wettbewerbsvorteil für Sangamos Forschung. Aber herauszufinden, welche genetischen Basenpaare zu bearbeiten sind, und die Herstellung von ZFPs, die genau an sie binden, erforderte viele erfolglose Versuche.

Basenpaare sind zwei komplementäre Nukleobasen, die aneinander binden, damit die DNA-Helix ihre Struktur beibehält. Da sich Basenpaare oft in verschiedenen Genen im ganzen Körper wiederholen, besteht immer das Risiko, dass eine Genbearbeitungstherapie auch ein anderes Stück DNA bearbeiten kann. Das ist ein großes Problem, denn wenn das falsche Stück DNA bearbeitet wird, kann es eine neue genetische Störung verursachen.

Dank der Komplexität der Entwicklung von ZFN-Therapien erlitt Sangamo nach der Übernahme von Gendaq eine Reihe bedeutender Rückschläge. Dazu gehörte die Entscheidung von Edwards Lifesciences im Jahr 2006, die Zusammenarbeit mit Sangamo Therapeutics auf dem Gebiet von kardiovaskulären Therapien zu beenden. Schließlich gab Sangamo Edwards Lifesciences 1 Million Aktien im Austausch für die Forschung, die das Unternehmen durchgeführt hatte.

Sangamo erlitt 2008 eine weitere wichtige Enttäuschung, als die fortschrittlichste Zinkfingertherapie des Unternehmens, SB-509, in einer Phase-2-Studie für diabetische Neuropathie scheiterte. Obwohl Sangamo die Entwicklung von Therapeutika in dieser Anwendung noch einige Jahre lang fortsetzte, warf das Unternehmen dieses Programm schließlich auch in die Mülltonne.

Ein Schritt vorwärts, zwei Schritte zurück

Die vielleicht bemerkenswerteste Demonstration des Potenzials, das mit der Verwendung von ZFN zur Heilung von Krankheiten verbunden ist, fand im Jahr 2014 statt, als der Pionier der Geneditierung, Carl June, ZFN erfolgreich einsetzte, um CCR5 zu blockieren, ein Gen, das vom humanen Immundefizienz-Virus (HIV) zur Infektion von Zellen verwendet wird. Die Patienten, die in der Juni-Studie behandelt wurden, hatten eine Zunahme der T-Zellen – eine Unterart der weißen Blutkörperchen, die für die Immunität wichtig ist und die durch HIV zerstört wird.

Wichtig ist, dass die T-Zellen bei diesen Patienten auch nach Beendigung der Behandlung mit herkömmlichen HIV-Medikamenten bestehen blieben; dieser Befund unterstützte die Idee, dass die ZFN-Regulierung von CCR5 den Menschen eines Tages eine funktionelle Immunität gegen HIV bieten könnte. Das bedeutet, dass Leute mit HIV noch angesteckt werden könnten, aber das Virus nicht in der Lage sein würde, genügend immune Zellen zu zerstören, um die Patienten empfindlich für andere lebensbedrohende Infektionen zu machen – der Zustand, der als erworbenes Immunodefizitsyndrom (AIDS) bekannt ist.

Das Potenzial von ZFN, den Patienten Immunität gegen HIV zu bieten, ist noch nicht ausgeschöpft, aber die Aufregung um die Juni-Studie führte dazu, dass Sangamos Aktien auf fast 25 US-Dollar pro Aktie anstiegen, den höchsten Stand seit dem Börsengang vor fast 15 Jahren.

Leider war die Entdeckung im Juni für die Sangamo-Partner Biogen (WKN:789617) und Shire (WKN:A0MMAG) nicht aufregend genug. Im Jahr 2015 kündigte Biogen eine Verzögerung des Beta-Thalassämie- und Sichelzellen-Behandlungsprogramms mit Sangamo an. Dann verließ Shire, seit 2012 Kooperationspartner von Sangamo, das Hämophilieprogramm von Sangamo.

Das schickte die Aktien wieder auf Talfahrt, bis sie im Dezember 2016 etwa bei 3 US-Dollar den Boden fanden.

Eine neue Ära beginnt

Nach dem starken Ausverkauf der Sangamo-Aktien erklärte sich Lanphier bereit, im Juni 2016 als CEO von Sangamo zurückzutreten. An seiner Stelle stellte der Vorstand von Sangamo Sandy Macrae ein, einen Veteranen von GlaxoSmithKline (WKN:940561), der zuletzt als globaler Medical Officer für Takeda Pharmaceuticals tätig war.

Macrae hat keine Zeit mit Änderungen verschwendet. Um Sangamo auf neue ZFN-Studien vorzubereiten, die bei Menschen geplant waren, stellte er Edward R. Conner im Dezember 2016 als Senior Vice President und Chief Medical Officer ein.

Als Veteran von Genentech war Conner zuvor Vice President of Clinical Science bei Ultragenyx Pharmaceutical (WKN:A1XCY0), einem Biotech-Unternehmen, das erfolgreich Therapien für seltene Krankheiten entwickelt hat. Davor war er Senior Medical Director bei BioMarin Pharmaceutical (WKN:924801), einem weiteren Biotech-Unternehmen, das erfolgreich Medikamente gegen seltene Krankheiten entwickelt hat.

Im Januar 2017 beschloss Macrae, den Unternehmensamen von Sangamo BioSciences in Sangamo Therapeutics zu ändern. Ebenfalls im Januar meldete Sangamo, dass die Food and Drug Administration die Zulassung für eine Studie zur Behandlung von Hämophilie A erteilt und die Behandlung von Mukopolysaccharidose I (MPS I), einer seltenen pädiatrischen Erkrankung anerkannt hat. Solche Orphan Drug-Verordnung garantiert nicht den Erfolg einer Therapie, bietet aber zusätzliche Anreize, die die Therapien profitabler machen können, wenn sie schließlich die FDA-Zulassung erhalten.

Im weiteren Verlauf des Jahres 2017 meldete Sangamo  einen scheinbar kontinuierlichen Strom von guten Nachrichten. Macrae stellte einen neuen Chief Financial Officer von Novartis ein. Auch die Mukopolysaccharidose II (MPS II)-Therapie des Unternehmens erhielt den Orphan-Status. Pfizer (WKN:852009) lizenzierte das Hämophilie A-Medikament von Sangamo. Es landete bei MPS I, MPS II und Hämophilie A die beschleunigte Zulassung durch die FDA.

MPS I und MPS II sind genetische Störungen, bei denen der Körper nicht genug von dem Enzym erzeugen kann, das für den Abbau von Glykosaminoglykanen (GAGs) verantwortlich ist. Das sind komplexe Zucker, die, wenn sie nicht abgebaut werden, schließlich Zell-, Gewebe- und Organschäden verursachen können. Hämophilie A ist eine genetische Erkrankung, die durch fehlendes oder defektes Faktor VIII-Gerinnungsprotein gekennzeichnet ist.

Was kommt als nächstes für Sangamo?

Damit Sangamo vom klinischen zum kommerziellen Stadium übergehen kann, muss das Unternehmen zeigen, dass die ZFN-Genbearbeitung sowohl effektiv als auch sicher für den Menschen ist. Die Investoren sollten jedoch bald mehr erfahren, denn Sangamo wird voraussichtlich ab 2018 MPS-II-Daten und Hämophilie-A-Daten veröffentlichen.

Zusätzlich zu diesen Meilensteinen plant Sangamo die Einleitung menschlicher Studien bei Beta-Thalassämie, Sichelzellkrankheit und – je nach präklinischen Daten – Morbus Fabry.

Auch in zwei neuen Kooperationen mit Pfizer und Gilead Sciences (WKN:885823) könnte das Unternehmen bald Fortschritte machen. Im Januar 2018 erweiterte Pfizer die bestehende Zusammenarbeit um die Entwicklung von ZFN-Ansätzen für die degenerativen neurologischen Erkrankungen Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Frontotemporale Lobärdegeneration (FTLD). Im Februar 2018 gab Gilead Sciences bekannt, dass das Unternehmen mit Sangamo an ZFN Geneditierungsansätzen für die Krebsbehandlung arbeiten wird.

Ist es eine gute Idee, in Sangamo zu investieren?

Bei Sangamo Therapeutics ist im Moment viel los, was die Investoren begeistern sollte, aber es ist wahrscheinlich ratsam, zumindest einen Teil dieses Optimismus in Schach zu halten, bis die Studienergebnisse bestätigen, dass die ZFN-Ansätze effektiv und sicher beim Menschen sind.

Es gibt wenig Diskussion darüber, dass die ZFN-Genaufbereitung das Potenzial hat, alles zu verändern, aber es ist nicht der einzige Genaufbereitungsansatz, der von biopharmazeutischen Unternehmen entwickelt wird. Die Wettbewerber arbeiten auch an Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats (CRISPR) und transkriptionsaktivatorartiger Effektornuklease (TALEN); diese Ansätze könnten besser sein als ZFN.

Dennoch verfügt Sangamo über die fortschrittlichste Geneditierungstechnik und viele neue Wachstumstreiber, was dazu führen könnte, dass die Aktien steigen oder fallen. Der Alles-oder-Nichts-Charakter dieser Wachstumstreiber bedeutet jedoch, dass die Aktie riskant ist: Wenn die letzten ZFN-Versuche des Unternehmens scheitern, könnten die Aktien einen erheblichen Teil ihres Wertes verlieren. Daher ist Sangamo Therapeutics am besten für die aggressiven Wachstumsinvestoren geeignet, die es sich leisten können, den größten Teil ihres Geldes zu verlieren, wenn das Unternehmen scheitert. Investoren mit einer geringeren Risikoneigung sollten sich am besten auf andere Anlageideen konzentrieren, bis die ZFNs von Sangamo die Zulassung erhalten.

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The Motley Fool besitzt und empfiehlt Aktien von Biogen und Gilead Sciences. The Motley Fool besitzt die folgenden Optionen: Short Mai 2018 $85 Calls auf Gilead Sciences. The Motley Fool empfiehlt BioMarin Pharmaceuticals.

Dieser Artikel wurde von Todd Campbell auf Englisch verfasst und am 17.05.2018 auf Fool.com veröffentlicht. Er wurde übersetzt, damit unsere deutschen Leser an der Diskussion teilnehmen können.