Warum Celyad ein hochkarätiger Übernahmekandidat für Novartis sein könnte

Novartis (WKN:904278) hat mit Kymriah die erste CAR-T-Zelltherapie überhaupt gegen Blutkrebs auf den Markt gebracht und damit einen Achtungserfolg erzielt. Dennoch ist sich der Pharmariese der Schwierigkeiten dieser Therapie bewusst, weshalb er für Neuentwicklungen auf Patente der belgischen Celyad (WKN:A1W7Q9) baut, um statt T-Zellen aus dem Patienten selbst nun T-Zellen aus gesunden Spendern zu verwenden.

CAR-T-Zelltherapien

Bestehende CAR-T-Zelltherapien haben trotz ihrer unerreichten Wirksamkeit neben rein produktionsbedingten Schwierigkeiten auch das Problem lebensgefährlicher Nebenwirkungen. Das mussten sowohl Novartis mit Kymriah als auch Gilead Sciences (WKN:885823) mit Yescarta in Kauf nehmen.

Doch wie kommen diese Nebenwirkungen zustande und wie kann man sie vermeiden? Ein chimärer Antigenrezeptor (CAR) ist ein unnatürliches Konstrukt, das in dieser Form in der Natur nicht vorkommt. Genau deshalb wird es von unserem Immunsystem auch als fremd erkannt und bekämpft.

Wenn bei einer Krebsbehandlung dann Millionen solcher CAR-T-Zellen eingesetzt werden, kommt es häufig zu einer überschießenden Reaktion unseres Immunsystems, das dann vor allem Zytokine im Übermaß ausschüttet. Diese Zytokine wiederum aktivieren Immunzellen dazu, weitere Zytokine zu produzieren, und lösen somit eine positive Rückkopplung aus.

Dieser Zytokinsturm allerdings beruhigt sich nicht automatisch wieder wie bei Entzündungsreaktionen, sondern kann im Extremfall zu lebensbedrohlicher Hirnschwellung oder Organversagen führen.

Aus diesem Grund arbeiten Biotechs wie Medigene (WKN:A1X3W0) mit natürlichen T-Zell-Rezeptoren (TCR), die den Vorteil haben, nicht nur Antigene auf der Oberfläche von Krebszellen zu erkennen, sondern auch intrazelluläre Antigene, die mehr als 80 %  der Antigene bei Tumoren ausmachen.

Große Probleme bereitet zudem die Nutzung patienteneigener T-Zellen, die viele gerne durch T-Zellen gesunder Spender ersetzen wollen. Vorteile hier sind einerseits die leichtere Qualitätskontrolle sowie die Produktion für mehr als nur einen Patienten (off-the-shelf).

Wege zur Zelltherapie von morgen

Wenn man aber T-Zellen von Spendern verwenden möchte, dann muss man dafür sorgen, dass diese von unserem Immunsystem nicht als fremd erkannt werden. Genau dafür hat sich Celyad in den wichtigsten Märkten entsprechende Methoden patentieren lassen (Patente US9273283B2 und US9181527B2).

Besonders kritisch hierbei ist nämlich der T-Zellrezeptor, der von einer solchen Spender-T-Zelle gebildet wird. Dazu bringt Celyad neben dem neuen Rezeptor gegen bestimmte Krebsantigene auch eine shRNA (engl. small hairpin RNA) in die Zelle, die durch RNA-Interferenz die Produktion dieses Rezeptors blockiert, wodurch gleichzeitig die Gefahr einer Abstoßungsreaktion (GvHD) in Form von Zytokinstürmen verringert wird.

Interessant dabei ist, dass besagte Patente sich auf jede Art von Spender-T-Zellen beziehen, bei denen ein CAR eingefügt und der zelleigene TCR ausgeschaltet wird, sei es durch viralen Transfer oder Geneditierung wie CRISPR oder TALEN. Damit geht der Disput mit Wettbewerber Cellectis (WKN:A0MKPR) einher, der genau diese Patente infrage stellt.

Novartis hat 2017 klar Stellung bezogen und die Lizenz für diese Technologie von Celyad erworben. Dafür wird Novartis bis zu 96 Mio. US-Dollar für die Entwicklung zweier neuer CAR-T-Zelltherapien an Gebühren zahlen und damit also nun auf Spender-T-Zellen setzen, die gentechnisch so verändert werden, dass der zelleigene TCR stumm geschaltet und gleichzeitig ein CAR zur Tumorerkennung gebildet wird.

Celyad wird dann auch noch Tantiemen von den Verkäufen erhalten. Zudem scheint es so, dass zukünftig jedes Unternehmen, das Spender-T-Zellen bei der Zelltherapie einsetzen will, nicht an Celyads Patenten vorbeikommt, sodass dies eine interessante Einnahmequelle für das Biotech-Unternehmen darstellt.

Warum Celyad noch interessant ist

Neben den wichtigen Patenten hat Celyad mit dem NKG2D-Rezeptor ein echtes Juwel am Start bei eigenen CAR-T-Programmen gegen solide Tumoren wie Darmkrebs, Eierstockkrebs, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Lungenkrebs sowie dreifach negativen Brustkrebs. Hinzu kommen noch die beiden Blutkrankheiten Multiples Myelom und Akute Myeloische Leukämie (AML).

Ein Highlight 2017 waren eine erstmals überhaupt morphologisch komplette Antwort gegen AML mit gentechnisch veränderten T-Zellen, und das auch noch ohne vorherige Chemotherapie. Und bei metastasierendem Darmkrebs konnte nach drei Monaten bei zwei von drei zuvor intensiv behandelten Patienten das Fortschreiten der Krankheit gestoppt werden.

Zudem traten bisher in der klinischen Erprobung mit T-Zellen in Kombination mit dem NKG2D-Rezeptor weder Zytokinstürme noch Neurotoxizität auf, und es gab auch keine Autoimmunität oder CAR-T-verursachten Todesfälle. Warum nur?

Der NKG2D-Rezeptor (engl. Natural Killer Group 2D) kommt natürlicherweise auf T-Zellen und Natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) vor, die die Immunreaktion bei Infektionen oder Krebs regulieren. Dabei bindet er an gleich acht verschiedene Liganden, die bei sagenhaften 80 % aller Krebsarten auftreten.

Diese Liganden kommen auf gesunden Zellen gar nicht oder nur sehr selten vor, werden aber von durch Viren infizierten Zellen, überalterten oder gestressten Zellen sowie von Krebszellen vermehrt gebildet. Kurzum, der NKG2D-Rezeptor auf T-Zellen und NK-Zellen macht kurzen Prozess mit allen gestressten Zellen und entsorgt sie.

Das Jahr 2018 wird nun besonders interessant hinsichtlich der Daten laufender klinischer Studien mit dem NKG2D-Rezeptor, denn dieser scheint per se nahezu universell gegen Krebs einsetzbar und zeigt gerade auch bei soliden Tumoren gute Wirkung, bei denen andere Zelltherapien als auch viele Antikörper bisher versagen.

Fazit

Sollte sich Novartis diesen Fisch entgehen lassen? Mit einer Übernahme würde sich der Pharmariese nicht nur die wichtigen Patente zur CAR-T-Zelltherapie mit Spender-T-Zellen einverleiben, sondern zugleich noch die sehr aussichtsreichen Programme mit dem NKG2D-Rezeptor.

Und zudem ist Celyad derzeit mit einer Marktkapitalisierung von knapp 250 Mio. Euro (Stand 16.4.2018, Quelle Yahoo Finanzen) meiner Meinung nach geradezu spottbillig. Allein wegen dieser Übernahmefantasie sollte man Celyad-Aktien nicht kaufen, aber schon die Patente und laufenden Programme sind nicht zu verachten und bergen viel Potenzial im Hinblick auf bessere Zelltherapien.