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Warum Sangamo Therapeutics gegenüber CRISPR Therapeutics der bessere Kauf ist

Foto: Getty Images

Mit Hilfe der Gentherapie lassen sich intakte Gene in Patienten bringen mit dem Ziel, die Ursache der betreffenden Krankheit zu korrigieren. Seit dem Jahr 2012 ist die Gentherapie dank CRISPR wieder in aller Munde, allerdings gibt es auch andere Geneditierungsverfahren wie Zinkfingernukleasen, die alle ihre Vor- und Nachteile haben. Die Gentherapie scheint mehr und mehr in den Markt vorzudringen, so dass sich Investoren fragen müssen, welche Unternehmen sich wirklich durchsetzen werden.

Erste Gentherapien

Um die Jahrtausendwende waren Gentherapien schon einmal sehr im Gespräch, denn ohne Zweifel ist es der goldene Weg, die Ursache von krankheitsbedingten Gendefekten zu beheben. Das ist das Ziel der Gentherapie, und dazu werden meist Viren als Transportmittel verwendet. Damals nun führten einige Behandlungen zu ausufernden Immunreaktionen und schließlich zum Tode, so dass erst einmal Abstand von Klinischen Studien genommen wurde.

Durch größeres Wissen und Verbesserung der Werkzeuge ist es seit ein paar Jahren hingegen möglich, Gentherapien ohne große Nebenwirkungen zu entwickeln. So wurde zum Beispiel Ende 2017 die Gentherapie Luxturna von Spark Therapeutics (WKN:A12HQS) in den USA gegen eine seltene Form der frühkindlichen Erblindung zugelassen. Der Preis liegt bei 850.000 US-Dollar und beinhaltet eine einzige Injektion, um die frühkindlichen Patienten lebenslang vor der Erblindung zu bewahren.

Häufig reicht es also aus, komplette intakte Gene in Patienten über Genfähren wie Viren zu bringen. Präziser arbeitet da der Ansatz der Geneditierung, bei dem durch Verfahren wie CRISPR oder Zinkfingernukleasen punktgenau vorhandene Gene umgeschrieben werden, um wieder korrekt zu funktionieren.

Gendefekte beim Menschen sind z. B. Ursache von Mukoviszidose, Chorea Huntington, Hämophilie, Muskeldystrophie, Sichelzellenanämie oder Thalassämie. Für größere Gendefekte wie das Down-Syndrom ist keine Gentherapie in Sicht, während für Punktmutationen, die z. B. ca. die Hälfte der schweren Formen von Hämophilie ausmachen, neue Therapien entwickelt werden.

CRISPR

CRISPR ist die Sonde, und Cas9 ist die Schere bei der Geneditierung. Eins der führenden Unternehmen, das auf CRISPR setzt, ist die in der Schweiz gegründete CRISPR Therapeutics (WKN:A2AT0Z). Das Unternehmen hat Stand 20.3.2018 bei einem Kurs von 41,20 Euro eine Marktkapitalisierung von ca. 1,9 Mrd. Euro, obwohl noch nicht eine einzige Therapie am Menschen getestet wurde.

So viel Euphorie kennt man eigentlich nur vom Bitcoin, allerdings steckt hier natürlich eine entsprechende Pipeline dahinter (siehe Tab. 1). Dazu kommt mit Vertex Pharmaceuticals (WKN:882807) ein namhafter Partner bei gleich drei Programmen.

Programm In oder ex vivo Entwicklungsphase Partner
Thalassämie Ex vivo Phase I eingereicht Vertex
Sichelzellanämie Ex vivo Phase I geplant Vertex
Hurler-Syndrom Ex vivo Forschung
Schwerer kombinierter Immundefekt Ex vivo Forschung Casebia
CD19-positiver Krebs Ex vivo Phase I geplant
Anti-BCMA Allogene CAR-T-Therapie Ex vivo Forschung
Anti-CD70 Allogene CAR-T-Therapie Ex vivo Forschung
Glykogenspeicherkrankheit Typ I In vivo Forschung
Hämophilie In vivo Forschung Casebia
Duchenne-Muskeldystrophie In vivo Forschung
Mukoviszidose In vivo Forschung Vertex

Tab. 1: CRISPR Therapeutics Pipeline (Quelle: CRISPR Therapeutics)

Trennen müssen wir hier ganz klar die in vivo von den ex vivo-Studien. In vivo bedeutet, dass genetisches Material mit der Information für das Cas9-Protein sowie die RNA der Zielsequenz über Nanopartikel oder Viren in den Patienten gebracht werden.

Ex vivo bedeutet, dass dem Patienten Zellen entnommen werden, in die man außerhalb des Körpers meist durch elektrische Pulse genetisches Material mit der Information für das Cas9-Protein sowie die RNA der Zielsequenz überträgt.

Während es große Bedenken und begründete Zweifel bei der Behandlung in vivo gibt, scheint die ex-vivo-Behandlung vielversprechender. So sollten die Phase I-Studien für Thalassämie und Sichelzellanämie wohl noch 2018 starten, bei denen Blutzellen der Patienten isoliert, das mutierte Gen korrigiert und schließlich die Zellen wieder in die Patienten gebracht werden. Bluebird bio (WKN:A1W025) ist hier mit seinem LentiGlobin allerdings schon viel weiter.

Und auch für CD19-positive Krebsarten, die in Wettbewerb zu den zugelassenen CAR-T-Therapien von Novartis (WKN:904278) und Gilead Sciences (WKN:885823) stehen werden, ist mit ersten Studien zu rechnen.

Im Gegensatz werden hier T-Zellen nicht von den Patienten selbst, sondern von gesunden Spendern isoliert und der chimäre Antigenrezeptor (CAR) nicht irgendwo, sondern an einem spezifischen Ort im Chromosom verankert. Dann wird noch der T-Zellrezeptor eliminiert, um ein Produkt ab Lager für viele Patienten zu haben.

Aber es gibt Alternativen zu CRISPR, die zwar weniger schnell und einfach, dafür aber präziser und im industriellen Maßstab besser einsetzbar sind. Neben TALEN sind Zinkfingernukleasen bemerkenswerte Werkzeuge zur Geneditierung.

Zinkfingernukleasen

Zinkfingernukleasen sind künstliche Enzyme, deren eine Untereinheit die gewünschte DNA-Sequenz erkennt, während die zweite Untereinheit die DNA spezifisch schneidet. Weltweit gibt es nur wenige Biotechs, die diese Technik beherrschen, und Sangamo Therapeutics (WKN:936386) ist eins davon.

Das Unternehmen hat Stand 20.3.2018 bei einem Kurs von 18,61 Euro eine Marktkapitalisierung von ca. 1,6 Mrd. Euro, wobei mehrere Programme in Klinischer Phase I derzeit laufen. Partner ist neben Pfizer (WKN:852009) und Sanofi (WKN:920657) seit kurzem auch Gilead.

In der Pipeline sehen wir übereinstimmende Programme wie bei CRISPR Therapeutics gegen Hämophilie, Hurler-Syndrom, Thalassämie und Sichelzellanämie. Wichtig hier ist, dass für das Hurler-Syndrom, Hämophilie A und B sowie gegen AIDS bereits Klinische Programme in Phase I laufen.

Programm Technik Entwicklungsphase Partner
Hämophilie A Virale Gentherapie Phase I / II Pfizer
Hämophilie B Geneditierung Phase I / II
Hurler-Syndrom (MPS I) Geneditierung Phase I / II
Hurler-Syndrom (MPS II) Geneditierung Phase I / II
Thalassämie Zelltherapie Präklinik Sanofi
Sichelzellanämie Zelltherapie Präklinik Sanofi
Morbus Fabry Virale Gentherapie Präklinik
Chorea Huntington Genregulation Präklinik Shire
Zentrales Nervensystem Genregulation Forschung
Onkologie Zelltherapie Forschung Multiple
HIV (T-Zellen) Zelltherapie Phase I / II
HIV (Stammzellen) Zelltherapie Phase I / II

Tab. 2: Sangamo Pipeline (Quelle: Sangamo Therapeutics)

Im Gegensatz zu CRISPR Therapeutics hat Sangamo eine weiter vorangeschrittene Pipeline mit mehreren starken Partnern sowie mehreren Techniken neben der Geneditierung – auch die virale Gentherapie, Zelltherapie und Regulation von Genen durch Zinkfingernukleasen gehören dazu.

Fazit

Mein Favorit unter den beiden Biotechs ist klar Sangamo, und zwar aus folgenden 3 Gründen:

  1. Die Pipeline ist weiter fortgeschritten und klinische Studien laufen schon
  2. Für Zinkfingernukleasen besteht keine Gefahr unerwünschter Immunreaktionen wie bei CRISPR/Cas9 vermutet
  3. CRISPR/Cas9 ist (noch) nicht genau genug bei der Geneditierung, d. h. es finden off-target-Effekte statt und damit unerwünschte Mutationen, die selbst zu Krebs führen könnten.

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Stefan Graupner besitzt keine der erwähnten Aktien. The Motley Fool besitzt und empfiehlt Aktien von Bluebird Bio und Gilead Sciences. The Motley Fool besitzt die folgenden Optionen: Short Mai 2018 $85 Calls auf Gilead Sciences. The Motley Fool empfiehlt Editas Medicine, Shire und Vertex Pharmaceuticals.

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