Roche, UniQure und Spark Therapeutics: Gentherapie und eine Zulassung zur Bluterkrankheit

Weltweit sind 187.000 Menschen von der Bluterkrankheit betroffen, und es gibt bisher kein Heilmittel. Die Behandlungskosten liegen derzeit dank teurer Infusionen bei mehr als 300.000 US-Dollar pro Jahr und Patient. Roche (WKN:855167) hat nun eine Zulassung für einen neuen Antikörper und wird Marktführer Novo Nordisk (WKN:A1XA8R) Bauchschmerzen bereiten. Eine Gentherapie könnte diesen Gendefekt theoretisch komplett korrigieren und damit heilen. Was wurde bisher erreicht und wer geht als Sieger vom Feld?

Hämophilie

Bei Hämophilie ist die Blutgerinnung gestört, so dass Verletzungen nicht aufhören zu bluten. Grund dafür ist ein genetischer Defekt in einem der beiden Gerinnungsfaktoren auf dem weiblichen X-Chromosom. Daher sind Männer (X und Y Chromosom) weitaus häufiger betroffen als Frauen (X und X Chromosom), da bei letzteren ein intaktes X-Chromosom für eine normale Blutgerinnung ausreicht.

Die betroffenen Proteine sind Faktor VIII bei Hämophilie A (150.000 Betroffene) und Faktor IX bei Hämophilie B (30.000 Betroffene). Bekannt wurde diese Königliche Krankheit vor allem durch Königin Victoria von England (1819-1901), die sie als Überträgerin an einige ihrer Nachkommen weitergegeben hatte. Ihr Sohn, Prinz Leopold, war an Hämophilie erkrankt und starb mit 31 Jahren an einer Kopfverletzung.

Durch zwei ihrer fünf Töchter, Alice und Beatrice, breitete sich die Erbkrankheit über mehrere Generationen auch im spanischen, preußischen und russischen Herrscherhaus aus.

Warum Gentherapie?

Hämophilie-Patienten müssen bis zu drei Infusionen pro Woche mit Gerinnungsfaktoren als Prophylaxe über sich ergehen lassen. Bei einer Verletzung ist dann eine Notfallbehandlung nötig. Leider entwickeln 30 % der Patienten mit schwerer Hämophilie A Antikörper gegen die Gerinnungsfaktoren, so dass diese nicht mehr wirken können.

Aus diesen Gründen wäre eine einmalige Gentherapie zur Korrektur des betroffenen Gendefektes die denkbar beste Lösung. Zum Glück ist nur ein Gen betroffen, so dass mit Hilfe von Viren ein korrektes Gen in die Patienten gebracht werden kann.

Aus Kostengründen wäre dies auch ideal, denn die derzeitigen Behandlungskosten für Hämophilie-Patienten liegen bei mehr als 300.000 US-Dollar im Jahr. Selbst wenn eine Gentherapie eine halbe Million US-Dollar kosten sollte, wären neben dem Patientenwohl noch erhebliche Einsparungen für das Gesundheitssystem möglich.

Die wichtigsten Player

Der Markt für Hämophilie-Medikamente und -Therapien wird auf geschätzte 25 Mrd. US-Dollar in 2024 wachsen. Aus diesem Grund ist das Interesse der Industrie groß, hier eine führende Rolle einzunehmen und große Gewinne zu generieren.

Lange war Shire (WKN:913170) noch führend im Rennen um die erste Gentherapie bei Hämophilie B, musste aber aufgrund durchwachsener Resultate im Jahr 2016 vorzeitig aufgeben. Dadurch sind nun UniQure (WKN:A1XDTV) und Spark Therapeutics (WKN:A12HQS) am weitesten in der Entwicklung.

UniQure konnte nun im Dezember 2017 verkünden, dass die Aktivität des Gerinnungsfaktors IX auf 6,9 % eines gesunden Menschen erhöht werden konnte. Dadurch wurde die jährliche Blutungsrate um 70 % von 3 auf 0,9 Ereignisse reduziert. Zudem konnte die Anzahl an Faktor IX Infusionen um 73 % reduziert werden.

Etwa zur gleichen Zeit meldete Spark Therapeutics, dass sie mit ihrer Gentherapie die Aktivität des Gerinnungsfaktors IX auf 34 % eines gesunden Menschen erhöhen konnten mit einer Reduktion der jährlichen Blutungsrate um 97 % von 11 auf 0,4.

UniQure wird nun in klinischer Phase III die DNA-Sequenz des Faktor IX Gens an zwei Stellen modifizieren, so dass der veränderte Faktor IX eine ca. zehnfach höhere Gerinnungsaktivität haben wird. Es wird erwartet, dass dann ähnlich gute oder sogar bessere Ergebnisse als bei Spark Therapeutics erreicht werden können.

Traditionell investieren große Pharmaunternehmen eher in den größeren Hämophilie A-Markt. Bei der Gentherapie hingegen ist man bei Hämophilie B deshalb weiter, weil der Faktor IX kleiner als Faktor VIII ist und sich damit leichter in Viren verpacken lässt.

Bei Hämophilie A hat BioMarin (WKN:924801) deshalb einen entbehrlichen Teil des Faktor VIII entfernt, so dass dieses Gen nun auch in entsprechende Viren passt. Doch es wird auch an alternativen Therapien gearbeitet, die unterschiedlicher nicht sein könnten.

Alternative Therapieformen

Sangamo Biosciences arbeitet an einer In-vivo-Gentherapie mit seiner Genschere (Zinkfinger-Nuklease). Hier besteht allerdings ein hohes Risiko aufgrund von möglicher Toxizität und auch ungewollten Mutationen.

Sanofi und Alnylam haben mit Fitusiran eine als RNAi bezeichnete Therapie in Entwicklung, die sich in klinischer Phase III befindet. Durch Blockierung von Antithrombin soll die Blutgerinnung verbessert werden.

Roche hat mit dem Antikörper Hemlibra im November 2017 die Zulassung für die Behandlung von Hämophilie A in den USA erhalten. Patienten können diesen selbst einmal pro Woche unter die Haut injizieren. Sie benötigen damit weder Infusionen und haben zudem noch einen besseren Schutz. Dieses neue Medikament ist ein echter Gamechanger und hat Blockbuster-Potenzial (Umsätze von mehr als einer Mrd. US-Dollar pro Jahr).

Fazit

Roches Erfolg mit Hemlibra wird den Marktführer Novo Nordisk wohl erhebliche Marktanteile bei Hämophilie A kosten und die Dänen wieder einmal unter Zugzwang bringen.

Eine Gentherapie wird wohl niemals eine Hämophilie B komplett heilen können. Aber zumindest aus schweren Fällen könnten leichte Fälle mit deutlich weniger Infusionen entstehen und so den Patienten das Leben erleichtern. Die holländische UniQure und auch die amerikanische Spark Therapeutics scheinen bestens positioniert, um in diesem Milliardenmarkt vorne mit dabei zu sein.