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Stehen CRISPR Therapeutics, Editas Medicine und Intellia Therapeutics wirklich vor dem Aus oder lohnt sich jetzt der Einstieg?

Foto: Getty Images

Die CRISPR-Genschere ist in aller Munde, denn durch ihre relativ einfache und universelle Anwendbarkeit sind die Hoffnungen groß, Erbkrankheiten nach der Geburt heilen zu können. Das ist ethisch im Gegensatz zum Eingriff in die Keimbahn bedenkenlos und könnte Krankheiten wie Hämophilie oder Sichelzellanämie wirklich heilen. Jüngste Forschungen werfen nun Zweifel auf, so dass Anleger verunsichert sind. Was sind die Hintergründe und sollte ich lieber die Finger von diesen Aktien lassen oder gerade jetzt zugreifen?

Wie die CRISPR-Genschere funktioniert

CRISPR (engl. Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) sind Abschnitte sich wiederholender DNA, die man im Erbgut vieler Bakterien findet. Erstaunlich war, dass Bakterien dieses System als eine Art Immunabwehr vor allem gegen Phagen (Bakterienviren) nutzen.

Interessanterweise bauen Bakterien fremde DNA von z. B. Phagen ins eigene Erbgut in die CRISPR-Bereiche ein (wenn sie dann noch nicht tot sind). Dieser Bereich wird abgelesen und so ein RNA-Molekül gebildet, das im Zusammenspiel mit verschiedenen Proteinen zukünftig genau diese fremde DNA erkennt. Ein Enzym wie Cas9 zerschneidet dann die fremde DNA, wodurch Phagen nun keine Chance mehr haben, sich in diesen Bakterien zu vermehren.

Diese Nobelpreis-verdächtige Entdeckung zeigte, dass Bakterien Immunität gegen bestimmte Phagen erwerben und die so erworbene Immunität sogar weitervererben können. Das hatte niemand zuvor bei diesen einfachen Organismen erwartet.

Diese Vorlage der Natur hat man genutzt, um ein universelles System zu entwickeln, mit dem Gene umgeschrieben (editiert) werden können. Dazu konstruiert man eine geeignete RNA, die der gesuchten DNA-Sequenz entspricht.

Wenn die RNA diese gefunden hat, dockt sie dort an, um den DNA-Doppelstrang genau an dieser Stelle mit der gekoppelten Schere Cas9 zu durchschneiden. Das entsprechende Gen kann gezielt in seiner Funktion blockiert werden oder man tauscht einzelne Bausteine aus oder fügt neue Bausteine hinzu.

Neue Einsichten zur Anwendung im Menschen

Bisher wurde noch keine klinische Studie im Menschen begonnen, doch bereiten sich Unternehmen wie die Schweizer CRISPR Therapeutics (WKN:A2AT0Z) sowie die beiden amerikanischen Editas Medicine (WKN:A2AC4K) und Intellia Therapeutics (WKN:A2AG6H) genau darauf vor.

Das verwendete Cas9-Protein stammt aus Bakterien der Gattungen Staphylococcus und Streptococcus, die beide typische Kommensale und häufig auch Krankheitserreger beim Menschen sind. Deshalb liegt die Vermutung nahe, dass auch viele Menschen Antikörper gegen diese Bakterien gebildet haben. Genau das wurde von Forschern der renommierten Stanford University untersucht und am 05.01.2018 online publiziert.

Heraus kam, dass 65–79 % aller getesteten Personen tatsächlich Antikörper gegen das Cas9-Protein hatten. Knapp 50 % zeigten zudem Antigen-spezifische T-Zellen. Was heißt das nun für die Anwendung der Genschere im Menschen? Grundsätzlich muss man hier zwischen zwei unterschiedlichen Ansätzen unterscheiden:

  1. In vivo bedeutet, dass genetisches Material mit der Information für das Cas9-Protein sowie die RNA der Zielsequenz über Nanopartikel oder Viren in den Patienten gebracht werden. Dort wird die genetische Information abgelesen und damit das Cas9-Protein sowie die zugehörige RNA gebildet.
  2. Ex vivo bedeutet, dass dem Patienten Zellen entnommen werden, in die man außerhalb des Körpers durch elektrische Pulse genetisches Material mit der Information für das Cas9-Protein sowie die RNA der Zielsequenz überträgt.

Für die Anwendung in vivo sind eventuell Antikörper, Antigen-spezifische T-Zellen mit Sicherheit, problematisch. Sie würden nicht nur entsprechende Zellen mit Cas9 abtöten und damit jeglichen therapeutischen Effekt zunichtemachen, sondern auch Entzündungsreaktionen hervorrufen, die im schlimmsten Fall zum Tode führen könnten.

Für die Anwendung ex vivo scheint das Risiko einer Immunreaktion nach Infusion in den Patienten geringer, denn die Zellen sind dem Cas9-Protein nur relativ kurze Zeit ausgesetzt. Man könnte die Zellen auch so lange kultivieren, bis man sicher ist, dass keine Immunreaktion wegen Cas9 mehr stattfindet.

Auswirkungen auf beteiligte Unternehmen

Alle ex vivo Entwicklungen sollten zwar durchführbar sein, ohne eine Immunreaktion auszulösen. Dennoch wird die FDA (US Food and Drug Administration) vermutlich verlangen, dass dies methodisch eindeutig vor Therapiebeginn nachgewiesen und auch die Immunität von Patienten gegenüber Cas9 vorab geprüft werden muss.

Im schlimmsten Fall müssten Immunsuppressiva eingesetzt werden, um die Gefahr einer Immunreaktion zu bannen. Das wäre zwar etwas umständlicher und für den Patienten mit größeren Risiken behaftet, aber grundsätzlich kein Beinbruch.

Für jegliche Anwendungen in vivo wird die Zulassungsbehörde FDA aber vermutlich strenge Auflagen machen, die ein Engagement in diesem Bereich grundsätzlich in Frage stellen oder zu argen Verzögerungen führen könnten.

Denn Unternehmen werden nachweisen müssen, dass keine toxischen Effekte durch Immunreaktionen auftreten werden. Das könnte auch dazu führen, dass bisher verwendete Genscheren nicht anwendbar sind, und erst so verändert werden müssen, dass keine Immunreaktionen mehr auftreten. Das aber würde vermutlich Jahre dauern.

Damit sind ex vivo Anwendungen unter Auflagen denkbar, aber in vivo Anwendungen mehr als fraglich. Was heißt das für unsere drei Top-Unternehmen aus diesem Bereich?

CRISPR Therapeutics hat 7 ex vivo und 4 in vivo Programme in der Pipeline, wobei der Beginn klinischer Studien in 2018 zunächst nur für ex vivo Anwendungen bei Sichelzellenanämie, Beta-Thalassämie und bestimmte Blutkrebsarten geplant ist.

Editas hat 2 ex vivo und 5 in vivo Programme in der Pipeline, bei denen der Start klinischer Studien fraglich ist.

Intellia hat 2 ex vivo und 4 in vivo Programme in der Pipeline, bei denen für die Transthyretin-Amyloidose die Vorbereitung der Einreichung zur Zulassung klinischer Studien begonnen hat.

Fazit

Alle in vivo Anwendungen sind nach der jüngsten Publikation in Frage gestellt, denn es ist zu erwarten, dass die FDA die Eintrittsbarriere für Klinische Studien sehr hoch setzen wird, so dass weitere Entwicklungsarbeit notwendig scheint.

Für ex vivo Anwendungen sieht es zwar grundsätzlich besser aus, aber auch hier gibt es noch viele technische Fragezeichen, die auf einen holperigen Weg der Entwicklung dieser neuen Therapieform deuten könnte.

In diese Aktien zu investieren, halte ich daher für verfrüht und sehr riskant.

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Stefan Graupner besitzt keine der erwähnten Aktien. The Motley Fool empfiehlt Editas Medicine.

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