Novartis, Kite, Gilead: CAR-T ist die neue Waffe gegen Krebs

Novartis erhält die erste Zulassung für eine CAR-T-Immuntherapie überhaupt und Gilead wird Mitbewerber Kite Pharma für knapp 11 Mrd. US-Dollar übernehmen. Dies zeigt, welches Potenzial dieser neuen Behandlungsform gegen Krebs zugemessen wird und nicht nur ihr, sondern der Zelltherapie allgemein. Welche anderen Unternehmen sind vorne mit dabei und haben vielversprechende Ansätze und wo sollte man jetzt investieren?

Was ist CAR-T?

Chimäre Antigenrezeptor-T-Zell (CAR-T)-Therapien sind Zelltherapie, Gentherapie und Immuntherapie zugleich. Es handelt sich hier um Immunzellen (T-Zellen) aus dem Patienten, die gentechnisch so verändert werden, dass sie Patienten-spezifische Tumorantigene erkennen und so die Krebszellen zerstören.

Zum Hintergrund: jede Zelle hat normalerweise auf ihrer Oberfläche sehr typische Proteine oder Stücke davon, wie eine Art Personalausweis. Die präsentierten Proteinstücke stellen ein Abbild oder eine Art Muster der in der Zelle hergestellten Proteine dar und werden als Antigene bezeichnet.

Die Abkürzung CAR steht für chimäre Antigenrezeptoren, d. h. sie bestehen aus Teilen verschiedener Quellen (chimär). Dabei sind sie so konzipiert, dass der eine Teil die Verankerung in der T-Zellmembran erlaubt und der andere ein Rezeptor für ein Antigen, z. B. für ein typisches Krebszellantigen, ist. Meist werden Retroviren als Genfähren genutzt, damit solche CARs im Erbgut der T-Zellen verankert und produziert werden können.

Das Dumme bei Krebs: Tumorzellen können auf ihrer Oberfläche Merkmale tragen, die die Aktivität von Immunzellen abschwächen. Oder sie bilden Botenstoffe, die die Aktivität von Immunzellen hemmen. Oder sie mobilisieren regulatorische Immunzellen, die normalerweise dafür zuständig sind, unerwünschte Immunreaktionen gegen eigenes Gewebe zu unterdrücken. Durch ihre Aktivierung wird aber auch die Immunantwort gegen Krebszellen unterdrückt etc.

Voraussetzung für eine solche Behandlung ist daher die „Personalisierte Medizin“, d.h. vor der Behandlung muss anhand einer Biopsie oder eines Bluttests erst diagnostiziert werden, welche Antigene der Tumor trägt, die man als Ziel für die Zellzerstörung nutzen kann. Das ist extrem wichtig und erlaubt gleichzeitig eine Vorhersage über das Gelingen der Behandlung.

Wer mischt gerade den Zelltherapie-Markt auf?

Am weitesten fortgeschritten sind hier Novartis (WKN:904278) und Kite Pharma (WKN:A116CA), wobei Novartis vor zwei Tagen die erste Zulassung einer CAR-T-Therapie überhaupt erhalten hat. Gilead Sciences (WKN:885823) hat für Mitbewerber Kite 11 Mrd. US-Dollar ausgegeben, ohne dass ein einziges Produkt bisher zugelassen ist. Das ist ein starkes Indiz dafür, wieviel man der Zelltherapie im Kampf gegen Krebs zutraut.

Interessant dabei ist, dass es nicht allzu viele ernstzunehmende Unternehmen in diesem Bereich gibt, so dass ich eine Auswahl samt Marktkapitalisierung in Tab. 1 vorstellen möchte. Ein wichtiger Unterschied bezieht sich auf die Quelle der eingesetzten Zellen, nämlich ob aus dem behandelten Patienten selbst (Autolog) oder von einem Spender (Allogen).

Was unterscheidet die einzelnen Unternehmen bzw. was haben sie gemeinsam?

Novartis: neben der ersten Zulassung für die erste CAR-T-Therapie überhaupt hat Novartis die Lizenz zur Nutzung von allogenen CAR-T-Zellen von Celyad für 88 Mio. EUR eingekauft, um so unabhängig von Patienten-eigenen Zellen zu werden. Grund ist, dass mit allogenen Zellen die Produktion vereinfacht und qualitativ stark verbessert wird.

Kite Pharma: dank der vermutlich baldigen Zulassung für eine CAR-T-Therapie hat Gilead zugeschlagen und wird Kite Pharma für knapp 11 Mrd. US-Dollar übernehmen. Damit ist Gilead mit einem Schlag mit führend in der Zelltherapie, allerdings wird sich dies wohl eher langfristig rechnen.

Bluebird bio: das fortgeschrittenste CAR-T-Projekt ist bb2121 zusammen mit Celgene (WKN:881244) gegen das Multiple Myelom. Von 15 behandelten Patienten sprachen 15 an und bei vier von ihnen verschwand der Krebs vollständig. Bluebird kooperiert mit Medigene im Bereich T-Zell-Rezeptoren.

Juno Therapeutics: Juno hat 10 Klinische Phase-I-Programme laufen und arbeitet eng mit Celgene zusammen, die in 2015 ca. 1 Mrd. US-Dollar in Juno investiert haben und sich damit eine zehnjährige Kooperation gesichert haben.

Cellectis: UCART19 gegen akute lymphatische Leukämie befindet sich in Kooperation mit Servier in klinischer Phase I. Das Besondere ist, dass nicht autologe, sondern allogene Zellen von Spendern eingesetzt werden. Cellectis ist bei der Nutzung allogener CAR-T-Zellen mit führend.

NantKwest: mit ihrem charismatischen und extrem erfolgreichen CEO Patrick Soon-Shiong geht NantKwest einen besonderen Weg. Nicht nur, dass statt Patienten-T-Zellen ausschließlich Zelllinien eingesetzt werden, sondern dass er im Rahmen seiner „Cancer MoonShot 2020“-Strategie mit weiteren eigenen Firmen wie NantHealth auch die Personalisierte Medizin abdeckt. Unter NantWorks sind 9 komplementäre Unternehmen organisiert, um Krebs mittels Zelltherapie zu heilen.

Celyad: Celyad hat starke Patente auf die allogene CAR-T-Zelltherapie und seinen NKG2D-Rezeptor, aus denen Lizenzabkommen mit Novartis und Ono Pharmaceutical resultierten. Eigene Programme mit dem NKG2D-Rezeptor gegen viele verschiedene Krebsarten mit autologen und auch allogenen Zellen sind in Phase I bzw. in präklinischer Phase.

Bellicum: mit BPX-501 in Phase I wird eine Therapie entwickelt, die bei Stammzelltransplantationen Infektionen sowie Abstoßungsreaktionen verhindern soll. Zudem hat Bellicum einen molekularen Schalter entwickelt, mit dem die CAR-T-Zellen gezielt abgetötet werden können (z. B. bei unerwarteten Nebenwirkungen). Dieser Schalter ist ein echter Vorteil hinsichtlich eventueller Zytokinstürme.

Medigene: bluebird bio ist als strategischer Partner mit im Boot und wird im Idealfall bis zu einer Mrd. US-Dollar für die exklusive Entwicklung von 4 T-Zell-Rezeptoren gegen 4 Zielmoleküle an Medigene zahlen. Ein DC-Impfstoff für den Einsatz gegen restliche Krebszellen nach Chemo- oder Strahlentherapie ist in Klinischer Phase II und sehr vielversprechend.

Fazit

Schön wäre ein Indexzertifikat, das möglichst viele der Unternehmen aus der Tab. 1 beinhaltet. Solch ein Zertifikat könnte man dann am besten für 10 Jahre halten und sich dann über das Ergebnis freuen.

Vorteile sehe ich beim Einsatz allogener Zellen bzw. Zelllinien gegenüber autologen Zellen wegen geringerer Kosten sowie einfacherer Qualitätssicherung als „living drug in a bag“ und „off-the shelf“-Therapie. Novartis hat in dieser Richtung durch Kauf der Celyad-Lizenz schon umgedacht, und ich vermute, dass andere folgen werden.

Ich nehme zudem an, dass alle genannten Unternehmen ihre Nische finden werden und ohnehin als Übernahmeziele für die großen Pharmaunternehmen gelten, da Schwergewichte wie Roche, Pfizer, Merck, Sanofi, Johnson & Johnson, die hier bisher keine eigenen Aktivitäten aufgebaut haben, irgendwann auf den Zug aufspringen müssen.

Manche der genannten Unternehmen sind relativ niedrig bewertet und gerade die deutsche Medigene halte ich für deutlich unterbewertet, denn dies ist eine echte Biotech-Perle mit großer Zukunft. Denn das nächste große Ding wird meiner Meinung nach die Zelltherapie sein.